Um das Jahr 1000, als die Lausitz noch von Deutschen und Polen umkämpft wurde, ließ Graf Eido von Rochlitz eine erste Pfarrkirche errichten. Wahrscheinlich um 1217/18 erfolgte die Gründung des Kollegiatsstifts St. Petri. Einige Bauelemente sind noch aus dieser Zeit erhalten wie das Westportal. 1430 erhielt der Dom seine heutige Gestalt. 1456/63 wurde die spätgotische Kirche um ein viertes Schiff erweitert.
Mit der Reformation 1524 wurde die Kirche von der römisch-katholischen und evangelisch-lutherischen Gemeinde gleichberechtigt genutzt. Der Bautzener Rat und der Domstift schlossen 1543 einen Nutzungsvertrag. Der Chor wurde für den katholischen, das Langhaus für den evangelischen Gottesdienst festgelegt. Die Grenze verlief am Lettnergitter.
Am Beginn des Dreißigjährigen Krieges 1619/1620 wurden die Katholiken aus dem Dom vertrieben und danach der alte Zustand wieder hergestellt. Nach dem Brand von 1634 erfolgte die Umgestaltung des Inneren im Barockstil und 30 Jahre später erhielt der Turm eine Barockhaube. 1921 errichtete man das Bistum Meißen mit Sitz in Bautzen wieder. Seit 1980 ist der Bautzner Dom Konkathedrale des Bistums Dresden-Meißen.
Nördlich des Domes befindet sich das Domstift. Die Grundzüge der derzeitigen Gestalt erfuhr es um 1500. Das prachtvolle barocke Portal entstanden Mitte des 18. Jahrhunderts. Heute beherbergt das Gebäude die Domschatzkammer St. Petri, das Diözesanarchiv und die -bibliothek des Bistums.