Die Quelle liegt nordöstlich von Rothenburg ob der Tauber. Sie durchfließt das Fränkisches Keuper-Lias-Land, hat ein geringes Gefälle und somit einer der am langsamsten fließenden Flüsse in Deutschland.
Im Oberlauf ist die Altmühl ein in einem breiten Tal langsam fließender Wiesenfluss. Die Landschaft ist flach und leicht hügelig.
Im Mittellauf fließt sie in den Altmühlsee, welcher von 1970 bis 1980 Jahren neu erschaffen wurde und bei Gunzenhausen liegt. Am Südufer des Altmühlsees befindet sich der Altmühlüberleiter, der in den Kleinen Brombachsee führt und weiter in das Rednitztal und zum Main-Donau-Kanal, um den Wasserstand zu regulieren. Der Altmühlsee ist ein Vogel- und Naturschutzgebiet.
Ab Treuchtlingen fließt die Altmühl in ihrem Unterlauf durch die fränkische Juraplatte. In dem Jura-Karstgestein hat die Altmühl ein enges Tal gegraben. Ab Dollnstein wird das Jura-Durchbruchstal viel breiter. Ab hier nutzt die Altmühl einen Altarm der Donau.
Ab dem Jahr 1910 wurde der Flusslauf von Unterwurmbach abwärts begradigt und die Wehranlagen späte teilweise wieder beseitigt. Den Flusslauf ab Dietfurt baute man zum Ludwig-Donau-Main-Kanal mit Staustufen aus. Von 1975 bis 1991 erfolgte der Ausbau zum Main-Donau-Kanal für die Großschifffahrt mit Staustufen in Riedenburg und Kelheim.
Der Unterlauf des Flusses ab der Stadt Dietfurt bis Kelheim wird auf einer Länge von 34 km gleichzeitig als Main-Donau-Kanal genutzt. Die Altmühl mündet östlich von Kelheim beim Fluss-km 2411 in die Donau.
Die Abflussmenge an der Mündung schwankt zwischen 15 und 25 m³/s. Hochwasserstände sind eher im Winter. Durch die Errichtung der Seen bei Gunzenhausen und Pleinfeld ist die Hochwassergefahr gebannt.
Entlang der Altmühl verläuft der gut markierte und recht gut eingerichtete Altmühltalradweg. Auf dem Fluss selbst kann gefahrlos Kanu gefahren werden.
