Durch Empfehlung seines Pariser Arbeitgeber und durch Schinkel erhielt er eine Professur an der Königlichen Akademie der Künste in Dresden. Er wurde als sächsischer Staatsbürger Direktor der Dresdner Bauschule. Zu seinem Freundeskreis gehörte der Kunstmäzen Quandt und Richard Wagner.
Die ersten Entwürfe zur Erweiterung der Semperoper und zum Hoftheater entstanden 1837 und bis 1841 wurde das Hoftheater fertiggestellt. 1847 legte er den Entwurf für die Gemäldegalerie als Abschluss des Zwingers vor.
Wegen seiner Beteiligung beim Barrikadenbau im Maiaufstand 1849 mussten er und Richard Wagner aus Dresden fliehen. Sein Entwurf von der Galerie wurde vom Landbaumeister Karl M. Haenel fertiggestellt. Die weiteren Schaffensjahre verbrachte er in Paris, in Zürich, in London, in Wien und in Rom.
Gottfried Semper kehrte nicht mehr nach Dresden zurück. Nach dem Brand des ersten Hoftheaters entwarf er auf Forderung der Bürgerschaft einen Bauplan für das zweite Opernhauses. Dieser Bauplan wurde von seinem Sohn Manfred Semper umgesetzt und ist die heutige Semperoper.
Gottfried Semper gilt neben Schinkel als der wichtigste Architekt des Klassizismus. Der berühmter Baumeister von Dresden verstarb 1879 in Rom.