Die Gründung der Stadt wird mit der Missionierung durch Bonifatius in Zusammenhang gebracht. Diese soll das Kloster Celle im 8. Jh. gegründet haben. Am Anfang des 13. Jh. begann durch Mönche eine systematische Besiedlung. Dafür steht die Gründung des Benediktinerklosters St. Matthias in Cella, dem heutigen Zellerfeld. Die Mönche betrieben bereits Bergbau und legten 1268 den mittleren Pfauenteich zur Wasserhaltung der Bergwerke an.
Seit 1930 wird im Stadtgebiet kein Bergbau mehr betrieben. Als Ersatz dafür entstand ab 1935 das Werk „Tanne“, eine der größten Sprengstofffabriken des 3. Reiches für die Herstellung und Befüllung von Bomben und Granaten mit TNT. Es kam zu einem Explosionsunglück und 1944 zur Zerstörung durch einen Bomberverband der US Air Force. Weit über 1000 Zwangsarbeiter und Kriegsgefangene wurden eingesetzt.
Heute ist Clausthal-Zellerfeld bekannt durch seine Technische Universität mit ca. 5.000 Studenten. Ursprünglich war sie als Ausbildungsstätte für Berg- und Hüttenleute gegründet worden. Die TU hat ein breit gefächertes Studienangebot technischer Fächer vom Bergbau über Chemie, Materialkunde, Maschinenbau bis zur Wirtschaftswissenschaft.
