Belegt sind Funde, dass schon in der Altsteinzeit und in der Eisenzeit Menschen im Gebiet Pisek wohnten. Später siedelten Germanen und Slawen. Im 12. Jh. gab es ein Dorf mit der St.-Wenzel-Kirche an der Stelle, heute ist dort die Wenzelsvorstadt. 1308 wurde das Dorf als Altpísek in einer Urkunde genannt. In kurzer Zeit wurden die Burg, die Pfarrkirche, das Dominikanerkloster und eine Steinbrücke errichtet. Schon 1256 war Pisek Königsstadt. Ein Grund für die Stadtgründung war das Gold, welches aus dem Fluss gewaschen wurde. Die Stadt war auch Station und Schutz für den Goldenen Steig von Prag nach Passau.
Die von den böhmischen Königen verliehene Privilegien bildeten die Basis für Reichtum der Bürger.
1419 schloss sich Písek den Hussiten in Tabor an. Bis 1532 war sie eine der reichsten böhmischen Städte und kaufte die königliche Burg. 1532 zerstörte ein Brand die meisten Gebäude in der Stadt. Im Dreißigjährigen Krieg wurde die Stadt dreimal eingenommen und vor allem nach der letzten Belagerung 1620 von kaiserlichen Truppen völlig zerstört und ein großer Teil der Bevölkerung getötet. Brände mit erheblichen Zerstörungen gab es 1627, 1646 und 1651. Es dauerte Jahrzehnte bis Písek sich davon erholte.