In der Auseinandersetzung mit den Hussiten um die Karlsuniversität Prag gründete man am 2. Dezember 1409 die „Alma Mater Lipsiensis“, eine der drei ältesten Universitäten in Deutschland.
Mit der Leipziger Teilung (Pleißenburg) kam Leipzig zum Herzogtum Sachsen. Herzog Albrecht zog es vor, nicht die große Stadt Leipzig zu seiner Residenz zu machen, sondern er wählte anstelle Meißens als das kleinere Dresden zu seiner Hauptresidenz.
Weit bekannt wurde die Universität als auf ihre Einladung die Leipziger Disputation zwischen Martin Luther, Andreas Karlstadt und Philipp Melanchthon einerseits und Johannes Eck andererseits stattfand.
Die Erhebung zur Reichsmessestadt 1497 und Ausdehnung des Stapelrechts auf einen115 km Radius machten die Stadt Leipzig zu einem der wichtigsten Handelsplätze in Europa. Im Ost-West Handel prosperierte die Branche der Fellhändlern besonders. Die Kürschnerei wurde ein wichtiger Wirtschaftszweig, bekannt war der Brühl, die Straße der Pelzhändeler und Kürschner. Noch 1913 erbrachte die Pelzbranche 40 % der Steuern in Leipzig.
Im OT Breitenfeld erinnert ein Gedenkstein an die siegreiche Schlacht der Schweden.
1539 wurde die Reformation endgültig eingeführt. Der Reichtum der Handelsstadt brachte stetig verbessernde Lebensbedingungen. Bereits im 16. Jh. entstand eine Trinkwasserversorgung.
Der Dreißigjährige Krieg schadete der Entwicklung der Stadt, die Bevölkerungszahl ging von 18.000 um ein Drittel zurück. Ab 1631 wurde sie 5x belagert.
Von 1642 bis 1650 war sie schwedisch besetzt. Beim Ortsteil Breitenfeld erinnert ein Gedenkstein an die am 17. September 1631 hier stattgefundene siegreiche Schlacht der Schweden unter König Gustav I. Adolf gegen die Kaiserlichen unter Tilly. Ein Jahr später fiel der König bei Lützen 10 km südwestlich der Stadt.
1701 erhielt Leipzig eine Stadtbeleuchtung mit 700 Öllampen. Während des Siebenjährigen Krieges war Leipzig durchgehend von den Preußen besetzt.
Während der Befreiungskriege fand vom 16. bis 19. Oktober die Völkerschlacht bei Leipzig statt. Die verbündeten Heere der Russen, Preußen, Österreicher und Schweden brachten Napoleon eine vernichtende Niederlage bei und es endete die Besetzung Deutschlands durch die Franzosen.
Das Königreich Sachsen, bisheriger Verbündeter des französischen Kaisers wurde durch die Gebiets-abtretungen an Preußen hart bestraft. Leipzig war viele Monate Lazarettstadt und litt unter den Krankheiten und der Typus-Seuche.
Im Jahr 1825 wurde der Börsenverein der Deutschen Buchhändler gegründet. Die Stadt entwickelte sich zum Zentrum des Verlagswesens und Buchhandels. 1843 begründete Felix Mendelsohn Bartholdy das Conservatorium, die erste Musikhochschule in Deutschland.
Mit dem Bau der ersten deutsche Fernbahnstrecke Leipzig-Dresden begann 1839 das Industriezeitalter. Leipzig wurde ein wichtiger Verkehrsknotenpunkt.
1879 erfolgte die Einweihung vom Reichsgerichtsgebäude als Sitz vom oberstes Zivil- und Strafgericht des Deutschen Reiches. Im Dezember 1933 verhandelte es Prozesse um den Reichstagsbrand. Die Auflösung des Gerichtes erfolgte 1945.
Von 1902-1915 wurde der Hauptbahnhof errichtet. Er ist einer der größten Kopfbahnhöfe in Europa. Durch die Industrialisierung hatte die Stadt einen großen Zuzug.
Leipzigs hatte die beherrschende Rolle im deutschen Verlagswesen und Buchgewerbe. Um 1900 waren ca. 60000 Menschen in diesem Bereich der Wirtschaft tätig. 1914 gab es 323 Druckereien mit 18.307 Beschäftigten. Renommierte Verlage wie Reclam, Teubner, Brockhaus, das Bibliographische Institut und der Musikalienhandel Breitkopf & Härtel hatten hier ihren Sitz. Als Zulieferer entwickelten sich Betriebe des polygraphischen Maschinenbaus sowie für Farben, Papier, Einbände.
In den Jahren 1943 bis 1945 kam es zu häufigen Luftangriffen. Erhebliche Zerstörungen gab es in der Innenstadt, bis zu 60 % der Bauten waren betroffen und ca. 6000 Opfer zu beklagen. Am 18. April 1945 nahmen Einheiten der 1.US-Armee die Stadt ein. Die Rote Armee übernahm sie am 2. Juli 1945.
Nach dem Zweiten Weltkrieg ging die Wirtschaftskraft der Stadt und auch die Einwohnerzahl zurück. Ab 1952 war Leipzig Hauptstadt des gleichnamigen Bezirkes der DDR. Nach 1961 stabilisierte sie sich, viele der Kombinatsleitungen der neu gegründeten Großbetriebe hatten ihren Sitz in Leipzig.
