Schon im frühen Mittelalter war Mělník bewohnt und war das Siedlungszentrum der westslawischen Pschowanen. Die Tochter des letzten Pschowanenfürsten Slavibor, die heilige Ludmilla von Böhmen, wurde um 880 mit dem Přemyslidenfürsten Bořivoj verheiratet. Somit kam der Besitz des Stammesgebietes an die Přemysliden. Ende vom 10. Jh. trat der Name „Myelnik“ auf. Oftmals war die Herrschaft und Stadt Witwensitz der Königinen.
Der böhmische König Ottokar II. Přemysl verlieh Mělník 1274 den Titel Königsstadt. Auch Kaiser Karl IV. gab der Stadt zahlreiche Privilegien. Er ließ auf den Elbhängen Weinreben pflanzen. Nach dem Tod der Witwe von Georg von Podiebrad 1475 wurde Mělník mehrmals verpfändet. 1652 vernichtete eine Feuersbrunst weite Teile der Stadt. Von 1750 bis 1789 bestand ein Kapuzinerkloster.
1874 erfolgte der Anschluss an das Eisenbahnnetz. Nach dem Bau des Frachtschiffhafens durch die Kanalisierung der Elbe zwischen Melnik und Danzig / Aussig konnten 1897 größere Frachtschiffe bis Melnik fahren.
