Eine Urkunde vom Kaiser Friedrich I. Barbarossa von 1166 erwähnt Delitzsch. Für das 13. Jh. sind drei Gerichtstage der Markgrafen von Meißen urkundlich nachgewiesen. Der Ort erhielt von den Wettinern um 1200 Markt- und Stadtrecht. Im Jahr 1376 kam pachtweise, ab 1423 endgültig die hohe Gerichtsbarkeit und das Geleitrecht hinzu. Ende des 14. und Anfang des 15. Jh. erbaute man die Stadtmauer mit Türmen, Zwinger, Wassergraben und Wall.
In der Leipziger Teilung kam Delitzsch zum Herzogtum Sachsen, dem Albertiner Zweig der Wettiner. Die Reformation wurde 1539 eingeführt. Die Stadt war von den Kämpfen im Schmalkaldischen Krieg betroffen. Nach dem Naumburger Vertrag 1554 gehörte das Gebiet um Delitzsch zum Leipziger Kreis des Kurfürstentums Sachsen.
In der Zeit des Dreißigjährigen Krieges litt die Stadt unter der Pest und durch Plünderungen und Zerstörungen. Einer Feuersbrunst im Jahr 1661 fiel der Westteil der Neustadt zum Opfer.
Nach dem Tod von Johann Georg I. bildete sich das Sekundogenitur-Herzogtum Sachsen-Merseburg mit dem Amt Delitzsch. Der dritte Sohn des Kurfürsten Christian bezog das Bischofsschloss in Merseburg und als Witwensitz für seine Gemahlin wurde das Barockschloss Delitzsch ausgebaut. Nach 1701 nutzten die Merseburger Herzöge das Schloss nur noch gelegendlich. Nach dem Tod der Herzogin fiel Sachsen-Merseburg 1738 wieder an das Kurfürstentum zurück, da das Herzogpaar keine Nachkommen hatte.
Von 1728 bis 1810 war die Stadt Garnisonsstadt. Im Siebenjährigen Krieg zwischen 1756 bis 1763 besetzten abwechselnd die Österreicher und die Preußen Delitzsch. Nach der Niederlage Napoleons erfolgte die Übergabe des Gebietes an Preußen.
Bestimmend für die Wirtschaft blieb nach wie vor das städtische Handwerk. Erste Manufakturen entstanden. Neue Branchen siedelten sich an wie die Tabakverarbeitung, die Chemie-, Textil- und Lebensmittelindustrie.
Viele kleine Handwerker konnten mit der Industrialisierung nicht mithalten. Deshalb rief Hermann Schulze eine Hilfsaktion ins Leben. Er gründete 1849 mit anderen Initiatoren die erste Kranken- und Sterbekasse als Selbsthilfe, die bis 1889 bestand hatte. 1848 gründete Schulze die erste Handwerksgenossenschaft Deutschlands und 1850 die erste Darlehnskasse, den Vorläufer der heutigen Volksbank.
Durch den Bau der Eisenbahnlinie Dessau-Leipzig 1858 und der Eisenbahnlinie Halle-Eilenburg-Cottbus 1872 erhielt Delitzsch Anschluss an das Eisenbahnnetz. Das förderte Industrieansiedlungen.
Durch den 1. Weltkrieg stagnierte die wirtschaftliche und kulturelle Entwicklung. In der Nachkriegszeit litt durch Rohstoffknappheit die Textilindustrie in der Stadt.
Im Jahr 1929 kaufte die Stadt das Schloss, aber durch die Weltwirtschaftskrise konnten keine Arbeiten ausgeführt werden.
Mit der Aufrüstung Deutschlands baute man 1939/40 einen Militärflugplatz bei Spröda und 1939 ein Stahlwerk zur Herstellung von Flugzeugteilen. Am Ende des Krieges wurde der untere Bahnhof und der Flugplatz zerstört. Am 20. April 1945 besetzten amerikanische Truppen kampflos die Stadt.
Im Zuge der Verwaltungsreform 1952 wechselte der Kreis vom Bezirk Sachsen-Anhalt zum Bezirk Leipzig.
Ab 1958 errichtete die Arbeiterwohnungsbaugenossenschaft das Neubaugebiet Delitzsch-Ost. 1974 folgten Ersatzwohnungen für die Einwohner aus dem Bitterfelder Braunkohlegebiet, deren Dörfer dem Braunkohletagebauen weichen mussten. Neue Kaufhallen, eine Poliklinik, Schulen und Kindereinrichtungen entstanden ebenfalls. Um 1986 entstand das letzte Neubaugebiet Delitzsch-West, während die Bausubstanz der Altstadt schrittweise verfiel.
Bisher war der Kohleabbau nördlich der Stadt im Bitterfelder Revier erfolgt. In den 1970er Jahren begann der Aufschluss der Tagebaue Delitzsch-Südwest/Breitenfeld.
Durch den Einbruch der Industrie und dem fehlenden Energiebedarf nach der „Wende“ wurden sie 1993 stillgelegt und renaturiert. Aus dem Tagebau Delitzsch-Südwest wurde 2019 das Naturschutzgebiet „Werbeliner See“ unter Einbeziehung des Grabschützer Sees. Aus dem Breitenfelder Tagebau wurde der Schladitzer See, ein Naherholungszentrum.
1994 entstand der Landkreis Delitzsch unter Einbeziehung von Eilenburg. 2008 bei der Kreis-gebietsreform schlossen sich der Landkreis mit Torgau-Oschatz zum Landkreis Nordsachsen zusammen.
