Eine Schenkungsurkunde von Otto I. 961 ist Bernburg erstmals genannt. Sicher ist, dass um 1138 die „Berneburch“ der Mutter von Albrecht dem Bär gehörte.
Auf dem Westufer der Saale entstand ein Klosterhof. Im Bereich der Neustadt entwickelte sich eine Kaufmannssiedlung. Die Siedlung um die St. Aegidien Kirche bildete sich durch Neusiedler aus den westlichen Landesteilen, neben der slawischen Ansiedlung. Die erste Saalemühle ist aus dem Jahr 1219 bezeugt und 1239 baute man die Saalebrücke. 1278 erhielt Bernburg Stadtrecht.
Die Burg wurde 1252 Stammsitz der von Albrecht dem Bär abstammenden Fürsten von Anhalt-Bernburg. 1468 erlosch die Linie, weil es keinen männlichen Erben gab. Bernburg fiel an Anhalt-Zerbst. Aber 1603 entstand das Fürstentum neu durch eine Erbteilung der Zerbster. Bis 1863 bestand das Herzogtum Anhalt-Bernburg.
Der Legende nach soll im 14. Jh. hier Till Eulenspiegel seine lehrreichen Streiche getrieben haben. Ab 1640 nennt man den runden Bergfried „Eulenspiegelturm“.
Schon 1526 erfolgte im Fürstentum als dritten Staat nach Kursachsen und Anhalt-Köthen die Einführung der Reformation.
1530 begann der Ausbau der Saaleschifffahrt mit dem Wehr in Bernburg und 1560 entstand die erste hölzerne Schleuse. Diese wurde dann 1697 durch eine steinerne Schleuse ersetzt.
In Bernburg wurden 1595 durch ein Hochwasser 160 Häuser zerstört. 1630 plünderten die Holk’schen Reiter die Stadt und anschließend wütete die Pest. 1666 gab es einen großen Stadtbrand.
Schon 1745 baute man die erste Dampfmaschine für den Bergbau.1825 wurden die Bergstadt und Talstadt vereinigt. 1846 erhielt die Stadt den Eisenbahnanschluss nach Köthen, Halle, Leipzig, Magdeburg und Berlin.
In der zweiten Hälfte vom 19. Jh. entwickelte sich die Industrie. 1884 begann der Steinsalzbergbau, 1883 erbaute man die Solvay-Werke und 1902 begann die Kalisalzförderung der Wintershall AG.
1902 entstand ein Kurbad für Solekuren.
Bernburg wurde mehrfach bombardiert. Am 11. 04. 1945 erfolgte ein Großangriff der US Air Force. Am 16 und 17. April besetzte die US Armee die Stadt. Ab dem 1. Juli übernahm die Rote Armee Bernburg. Die Soda, Ätznatron und Zementproduktionsanlagen der Solvay AG wurden demontiert und in die Sowjetunion gebracht. 1952 wurde die Produktion wieder angefahren. 1962 produzierte ein neues Zementwerk. Die Hochschule Anhalt begann 1961 mit dem Lehrbetrieb und die Landesanstalt für Landwirtschaft, Forsten und Gartenbau begann ihre Tätigkeit.
1991 begann wieder die Tätigkeit der Solvay Alkali Bernburg AG. Die heutigen wichtigsten Arbeitgeber sind die Sodafabrik, das Schwenk Zementwerk, das Steinsalzbergwerk von K+S, und der Erdgasspeicher der VNG AG und das Serumwerk Bernburg.
Im Jahr 2011 feierte die Stadt ihr 1050-jähriges Jubiläum.
