Die erste urkundliche Erwähnung war 725 als Bonifatius ein Kloster im Gebiet der Stadt gründen ließ. Die St.- Andreas-Kirche wurde 1288 geweiht. Die Mauern und Türme stammen aus dem 14. Jh. Mit dem Bau der Brücke 1512 gewann Ochsenfurt auch wirtschaftliche Bedeutung. Das neue Rathaus wurde bereits 1497 fertig gestellt.
Mit dem Wiener Kongress 1815 wurde Ochsenfurt endgültig Bestandteil vom Bezirk Unterfranken im Königreich Bayern.
Beidseitig der Altstadt entstanden im 19. und 20. Jh. zahlreiche Fabriken am Main. Eine Zuckerfabrik ist eines der größten Arbeitgeber.
Beim Rückzug im 2. Weltkrieg sprengte eine Pioniereinheit den Mittelbogen der alten Mainbrücke. Der Wiederaufbau erfolgte bis 1957. Wegen der Schifffahrt ersetzte man die drei Mittelbögen mit einem Spannbetonbalken. Wegen Brückenschäden wurde zwischen 2007 und 2012 die Brücke generalsaniert.
