Kaiser Karl V. glaubte mit dem Reichstag 1548 in Augsburg die Glaubensspaltung überwunden zu haben. Im Bündnis mit dem französischen König stellte sich Moritz an die Spitze der protestantischen Fürstenopposition und eroberte die kaisertreuen Städte in Süddeutschland. Nach dem Fall der Feste Ehrenberg bei Reute floh der Kaiser. Mit dem Vertrag von Passau mit dem Kaisers Bruder Ferdinand schuf Moritz die Voraussetzungen für den Augsburger Religionsfriedens von 1555. Seinen Schwiegervater und der Vetter aus Torgau musste der Kaiser freilassen.
Der Markgraf von Brandenburg-Kulmbach, Albrecht Alcibades, Moritz sein ehemaliger Verbündeter, begann den zweiten Markgrafenkrieg und eroberte Würzburg und Bamberg. Moritz, der den Landfrieden im Reich wieder herstellen sollte, zog gegen Alcibades. In der Schlacht bei Sievershausen 1553 siegte er, wurde aber durch einen Schuss schwer verwundet und starb nach zwei Tagen. Sein Grab, ein prunkvoller Renaissance Kenotaph, befindet sich im Albertinischen Dom zu Freiberg. Da der Kurfürst keine männlichen Erben hatte, wurde sein Bruder August Kurfürst. Diese ließ an der Hasenbastei der Festung Dresden das Moritzmonument errichten.
Moritz von Sachsen war einer der bedeutendsten Wettiner Fürsten im Heiligen Römischen Reich deutscher Nation.