Die Ersterwähnung der Stadt Rain erfolgte in einer Urkunde des Klosters Niederschönenfeld, 3 km nördlich der Stadt Rain. Sie wird 1257 herzogliche Stadt genannt. Rain war Grenzstadt vom Herzogtum Bayern. Sie prosperierte vom Zoll an der Lechbrücke. 1372 erhielt Rain die niedere Gerichtsbarkeit, später das Steuerrecht aus der Salzniederlage. Mit der Gründung von Pfalz-Neuburg entstand eine neue Grenze im Norden.
Am 14./15. April 1632 fand die Schlacht von Rain statt. Nachdem Gustav II. Adolf den Donauwörther Schellenberg erstürmt hatte, griff er das Heer der katholischen Liga in Rain an. Dabei wurde der Heerführer Graf Tilly von einer Musketenkugel auf der Wallanlage getroffen und verstarb an der Verletzung in Ingolstadt. Das geschlagene bayerische Heer musste ohne die Artillerie nach Ingolstadt fliehen. Die Schweden zogen nach München weiter.
1806 wurde Rain und Umgebung dem neuen Altmühlkreis zugeordnet, 1810 dem Oberdonaukreis. Später kam Rain zum Regierungsbezirk Oberbayern und dem Bezirksamt Aichach.
Um 1874 erfolgte ein Anschluss an die Bahnlinie Ingolstadt – Ulm. 1972 fand mit der Gebietsreform in Bayern die letzte Veränderung der Landkreiszugehörigkeit statt. Die ursprünglich altbayerische Stadt Rain und ihr Umland wurden schwäbisch und gehörten zum neuen Landkreis Nördlingen-Donauwörth.
