Seit 1459 gehörte der Ort zum Besitz des Bistums Meißen und nicht zur böhmischen Oberlausitz. 1559 kam der Ort mit dem Amt Stolpen in den Besitz des sächsischen Kurfürsten.
1669 erreichte der Herschaftsbesitzer die Verleihung des Markt- und Stadtrechts für Wilthen. 1741 wurde das noch heute existierende Herrenhaus im Rittergut erbaut. un dreißig 30 Jahre später eine Spinnerei und Weberei gegründet. Dem folgten weitere Fabriken der Textil und Lederverarbeitung. 1877 erfolgte der Eisenbahnanschluss an die Linien Neustadt–Wilthen–Sohland und Bautzen–Wilthen–Bad Schandau.
Wilthen wurde durch die 1842 gegründete Firma Hünlich mit der Herstellung von Bier und Branntwein geprägt. Während der Pariser Weltausstellung 1900 stellte die Firma Hünlich das größte Lagerfass aus und wurden mit einer Goldmedaille in der Klasse Liköre und der Silbermedaille für Cognac ausgezeichnet. 1922 war in Wilthen die 700-Jahr-Feier und in der Zeppelinhalle der Firma Hünlich wurde aus diesem Anlass das Bundesgesangsfest gefeiert. 40.000 Menschen kamen zum großen Jubiläumsfest nach Wilthen.
1936 erfolgte der Zusammenschluss der Gemeinden Irgersdorf, Sora und Wilthen, 1974 folgte die Ortschaft Tautewalde als ein Ortsteil von Wilthen. 1969 bekam Wilthen erneut das Stadtrecht verliehen und wurde 1972 erstmals staatlich anerkannter Erholungsort. Das Stadtwappen zeigt noch heute einen goldenen Webschützen und eine Weintraube als Hinweis auf die beiden ältesten Industriezweige.
