Die Siedlung Nossen wuchs langsam aber stetig. Dieses Wachstum wurde von mehreren, sehr verheerenden Stadtbränden, Hungersnöten und Pestepidemien gehemmt. So zerstörten 1540 und 1577 zwei Stadtbrände fast die gesamte Stadt. Im Dreißigjährigen Krieges wurde die Stadt mehrmals geplündert und verwüstet, so im Jahr 1643, als die Schweden das Schloss verwüsteten. Mit den kaiserlichen Truppen von Holk kam die Pest in die Stadt.
Ab 1701 gab es in der Stadt eine Poststation. Ein wichtiger Höhepunkt der Stadtentwicklung war der Neubau der Muldenbrücke durch Matthäus Daniel Pöppelmann 1717. Im Siebenjährigen Krieg kam es öfters zu österreichischen und preußischen Truppendurchzügen und Einquartierungen. Bei einem preußischen Angriff 1759 wurde das Schloss Nossen durch Artillerieeinsatz beschädigt. Auch Napoleon nahm zeitweise sein Quartier im Schloss. Die Einwohner waren größtenteils in die Wälder geflohen während die Truppen und Marodeure in der Stadt plünderten. Am Ende des 2. Weltkrieges wurden die Muldenbrücke und die Eisenbahnbrücke gesprengt.