Am Ende des 12. Jahrhunderts erfolgte nahe der heutigen Altstadt der Bau einer Burg. Sie diente der Sicherung des Flussüberganges der Via Regia über die Schwarze Elster. 1225 wurde die Stadt erstmals urkundlich genannt. Seit 1319 hatte Kamenz Gerichtsfreiheiten und Stadtrechte. 1346 trat die Stadt dem Oberlausitzer Sechsstädtebund bei. Im Oktober 1429 wurde Kamenz von den Hussiten belagert und erstürmt. Die meisten Einwohner konnten durch die Wälder nach Dresden flüchten. Die Hussiten plünderten das Umland wie den Ort Wittichenau und das Frauenkloster St. Marienstern.1707 vernichtete ein großer Stadtbrand einen Großteil der Altstadt.
Im Jahre 1729 wurde der Dichter und Schriftsteller Gotthold Ephraim Lessing als dritter Sohn des Kamenzer Archidiakons hier geboren. 1896 erhielt Kamenz auf Grund eines königlichen Beschlusses ständige Garnison der sächsischen Armee. Während des Zweiten Weltkrieges vom Oktober 1944 bis April 1945 bestand in der ehemaligen Tuchfabrik Gebr. Noßke & Co., Herrental Nr. 9 (Tarnname „Elster GmbH“) ein Außenlager des KZ Groß-Rosen. Hier fertigten ca. 1000 Häftlingen Flugzeugmotorenteile für die Daimler-Benz AG.
Seit 1952 bestand in Kamenz die Fliegerschule der Kasernierten Volkspolizei, welche zur Offiziershochschule der Luftstreitkräffte/Luftverteidigung „Franz Mehring“ der NVA wurde. Bis 1990 studierten hier bis zu 1500 Offiziersschüler. Bekannteste Absolventen waren der Kosmonaut Dr. Siegmund Jähn und sein Double Eberhard Köllner.
Bis Juli 2008 bestand der Landkreis Kamenz und es erfolgte anschließend die Eingliederung in den Landkreis Bautzen.
