Ab August 1626 belagerten kaiserliche Truppen unter Pappenheim die Festungsstadt. Durch einen Aufstau der Ocker und Flutung der Stadt zwangen sie im Dezember 1627 die Besatzung zur Aufgabe. Weitere Eroberungen zwischen kaiserlichen und schwedischen Truppen folgten.
Unter der Regierung des Herzogs August dem Jüngeren, einem kunstsinnigen Regenten, wurde 1652 im westlichen Anschluss der Dammtorfestung die Auguststadt als Handwerker- und Soldatensiedlung angelegt.
Als Bibliothekare der Herzog August Bibliothek wirkten Gottfried Wilhelm Leibnitz von 1690 bis 1716 und Gotthold Ephraim Lessing von 1770–1781. Lessing schrieb hier das Drama „Nathan der Weise“.
Aus der Wasserburg wurde durch zahlreiche Umbauten das Schloss. Von 1690 bis 1697 kam es zu größeren Umbauarbeiten. Im Barock erhielt das Schloss 1714–1716 eine neue Fassade. Aus dieser Zeit stammen auch das steinerne Eingangsportal und die Skulpturen auf der Brücke. Reste der Befestigung der Stadt können noch heute in Wolfenbüttel besichtigt werden, obwohl die Festung Wolfenbüttel ab 1798 geschleift wurde. Ab 1867 wurde Wolfenbüttel preußische Garnisionsstadt.